Der Sohn eines wohlhabenden Nürnberger Kaufmanns verliert früh seine Eltern und wird von seinem älteren Vetter Hermann Schedel aufgezogen. Hartmann studiert 1456-1460 an der Universität Leipzig, wo er sich in der Folgezeit dem kanonischen Recht zuwendet, geht dann nach Italien, wo er neben Sprachen vor allem Medizin studiert, und wird 1466 zum Dr. med. promoviert. Danach wirkt er als Arzt in Nürnberg, 1470 in Nördlingen, 1475 in Amberg, seit 1484 wieder als Stadtarzt in Nürnberg.

1488 wird Hartmann Schedel Genannter des Großen Rats und unterhält enge Beziehungen zu Künstlern, Buchdruckern und Freunden des klassischen Altertums, darunter Conrad Celtis und Sebald Schreyer. Darüber hinaus ist er mit Ärzten, Humanisten, gelehrten Mönchen auch außerhalb Nürnbergs bekannt. Zusammen mit Sebastian Brant und anderen ist er unter den Gründern der 1497 gegründeten Joachim-Bruderschaft.

Als begeisterter Sammler von Inkunabeln und Handschriften baut er eine aus 670 Drucken und 400 Handschriften bestehende Bibliothek auf, die heute in der Bayerischen Staatsbibliothek verankert ist. Zu seinen Sammlungen gehören auch Globen und astronomische Geräte, was auf Conrad Celtis' Programm der humanistischen Disziplinen zurückgehen mag. Schedel legt derart hohen Wert auf eine bibliophile Gestalt seiner Bücher, dass daraus eine einzigartige grafische Sammlung entsteht, die zu den ältesten des Abendlandes gehört. Ein kleinerer Teil ist seit dem 19. Jahrhundert in der Staatlichen Graphischen Sammlung in München aufbewahrt.

Die Bibliothek wird zur Grundlage seines wohl bedeutendsten Werkes, der Schedelschen Weltchronik. Als größtes Buchunternehmen der Dürer-Zeit erscheint sie 1493 mit 326 Seiten in lateinischer Sprache in Nürnberg und wird noch im selben Jahr in Nürnberger Mundart von Georg Alt ins Deutsche übersetzt.

Schedels Chronik ist eine Text-Bild-Einheit, deren kleinere Holzschnitte, meist Personenbilder, wenig mehr als einen dekorativen Zweck erfüllen, während die größeren (Kosmosbild, Bundeslade, Städtebilder etc.) vor allem als inhaltliche Ergänzung zum Text zu verstehen sind. Der mittelalterlichen Weltchronistik folgend, gliedert sie sich in sechs Weltzeitalter, von der Schöpfungsgeschichte angefangen bis zum Jahr 1493. Die Chronik macht erhebliche Anleihen beim Supplementum chronicarum des Jacobus da Bergamo, bezieht viel Kulturgeschichtliches mit ein (Himmelserscheinungen, Hungersnöte, Kuriosa) und fasst eindrucksvoll das von der Bibel geprägte mittelalterliche Geschichtswissen zusammen. Die eigentümliche Verbindung von Geschichte und Geografie führt auch zur topografischen Entdeckung von Schedels eigener Heimat (doppelseitige Stadtansicht von Nürnberg).

Schedels sonstige historische Schriften, kompilatorische Arbeiten zur bayerischen bzw. thüringischen Geschichte, sind dagegen ohne besonderen Wert. Der Autor stirbt am 28. November 1514 als angesehener und wohlhabender Bürger der Stadt Nürnberg.