Nach dem Besuch der berühmten sächsischen Fürstenschule Schulpforta studiert Friedrich Thiersch in Leipzig, Halle und Göttingen bei Gottfried Hermann, Friedrich August Wolf und Christian Gottlob Heyne Altertumswissenschaft. Nach der Promotion ist er ab Herbst 1807 als Gymnasiallehrer in Göttingen tätig. 1808 erfolgt die Habilitation für Klassische Philologie, 1809 wird Thiersch auf Empfehlung des Philologen Friedrich Jacobs nach München berufen. Hier eröffnet sich ihm als Professor am Gymnasium und später am Lyzeum als Nachfolger Jacobs', als Akademiemitglied und Lehrer der bayerischen Königstöchter ein reiches Betätigungsfeld.

Schon bald nach seiner Ankunft verwickelt sich Friedrich Thiersch in Streitereien mit seinen gymnasialen Vorgesetzten und den Kreisen um Johann Christoph von Aretin. Im Herbst 1809 erscheint in einigen süddeutschen Blättern eine Reihe anonymer Artikel, in denen Wärme, Lebensfülle und Originalität Süddeutschlands mit der Kälte, Steifheit und Erstorbenheit Norddeutschlands verglichen wird. Thiersch tritt dem in einer ebenfalls anonym erscheinenden Schrift entgegen, in der er an der Überlegenheit des Nordens gleichwohl festhält. Daran anschließend kommt es zu einer literarischen Fehde zwischen ihm, Aretin und Docen in der Oberdeutschen Allgemeinen Literaturzeitung, bis ein königliches Reskript weitere Artikel über dieses Thema verbietet.

Am 28. Februar 1811 überfällt ein Maskierter Thiersch vor der Tür seines Wohnhauses und stößt ihm einen Dolch in den Nacken. Die Verletzung ist nicht lebensgefährlich, das Attentat wird, trotz des vermuteten Anschlags der Partei um Aretin, niemals aufgeklärt.

Das von Thiersch 1812 nach Göttinger Vorbild gegründete philologische Seminar, das zunächst mit dem Lyzeum, dann mit der Akademie und schließlich 1826 mit der Universität verbunden wird, trägt ihm schließlich den Ruhmestitel eines Praeceptor Bavariae („Lehrer Bayerns“) ein. 1826 wird er Ordinarius für Philologie an der Universität München.

Besonderen Einfluss auf die bayerische Schulpolitik gewinnt Friedrich Thiersch nach der Thronbesteigung Ludwigs I. – fortan prägt er die Ausbildung der Gymnasiallehrer in Bayern sowie das Schul- und Universitätswesen in seiner neuhumanistischen Orientierung. In den Jahren 1826 bis 1829 veröffentlicht Thiersch sein dreibändiges Werk Ueber gelehrte Schulen, mit besonderer Rücksicht auf Bayern. Seine Gedankengänge können sich durchsetzen, bereits am 8. Februar 1829 genehmigt der König eine Schulordnung, wonach den klassischen Sprachen und der Literatur 64 % des Unterrichts zugestanden wird. Selbst der Unterricht in der deutschen Sprache und die Aufsatzübungen sollen anhand antiker Stoffe und Übersetzungsübungen erfolgen. Organisatorisch gliedert sich die höhere Schule in eine sechsjährige Lateinische Schule vom 8. bis 14. und das eigentliche Gymnasium vom 14. bis 18. Lebensjahr. Im Jahre 1831 erfährt diese schulische Neuausrichtung auf Druck von Minister Eduard von Schenk jedoch eine Revision zugunsten eines intensiveren Elementarunterrichts und vermehrter Deutschstunden. Die Realfächer bleiben weiterhin auf Geschichte, Geographie und Mathematik beschränkt.

Bereits 1814/15 mit der diplomatischen Aufgabe betraut, die nach Paris entführten Handschriften und Kunstschätze zurückzuführen, sucht Friedrich Thiersch 1831/32 inoffiziell in Griechenland die Rolle eines Friedensvermittlers zu spielen. Zudem wirbt er für die Königswahl des bayerischen Prinzen Otto. Von 1848 bis zwei Jahre vor seinem Tod ist er Präsident der Bayerischen Akademie der Wissenschaften.

Darüber hinaus ist Thiersch zeit seines Lebens dichterisch bewandert. Mit Graf August von Platen verkehrt er freundschaftlich, er nimmt Anteil an seinen Dichtungen und wird in metrischen sowie persönlichen Belangen oftmals von diesem beansprucht. 1820 erscheinen von Thiersch eigene Nachdichtungen in zwei Bänden, Pindar, griechisch und deutsch mit Einleitungen und Erläuterungen. Im Herbst 1845 besucht er mit jüngeren Freunden zum zweiten Mal Italien – in den in Neapel und Sizilien geschriebenen Sicilianischen Sonetten (1847) beklagt er die Verkümmerung des Landes.

Das ganze Wesen von Th[iersch]. darf nicht nach dem Maßstabe des gelehrten Philologen beurtheilt werden: er ist in seiner Vielseitigkeit und Weltgewandtheit weit eher den alten Humanisten zu vergleichen mit ihrer zur Polemik und Polypragmosyne neigenden Natur („Neigung den Armenadvocaten zu machen“ schreibt Th[iersch]. sich selbst einmal zu); jedenfalls darf er in Baiern den gediegensten Vorkämpfern für eine freiere Entwicklung des Staatslebens zugezählt werden. (A. Baumeister)

Sein Grab befindet sich am Alten Südlichen Friedhof in München. Die Thierschstraße beim Wilhelmsgymnasium ist nach ihm benannt.