Clemens Maria Wenzeslaus Brentano wird in Ehrenbreitstein bei Koblenz als Sohn des italienischen Kaufmanns Pietro Antonio Brentano und dessen Gattin Maximiliane, geb. von La Roche, Tochter von Sophie von La Roche, geboren. In Frankfurt am Main und Koblenz verbringt er seine Kindheit und Jugend. Zwischenzeitlich in einem Heidelberger Internat, kehrt er im Herbst 1787 nach Koblenz zurück, wo er mit Joseph Görres das Jesuitengymnasium besucht. 1791 tritt er ins Mannheimer Erziehungsinstitut ein, 1793 nimmt er ein Studium der Bergwissenschaften in Bonn auf, das er jedoch ohne Ergebnis wieder abbricht. Obwohl er wenig für den Kaufmannsberuf übrig hat, ist Brentano daraufhin im Kontor des Vaters tätig. Nach dessen Tod studiert er Berg- und Kameralwissenschaft in Halle, 1798 geht er nach Jena, wo er die Vertreter der Weimarer Klassik (Wieland, Herder, Goethe) und die Führer der deutschen Frühromantik (A. und F. Schlegel, Fichte, Tieck) kennenlernt. Es entsteht die gegen Kotzebue gerichtete literarische Satire Gustav Wasa und der erste Band des „verwilderten Romans“ Godwi, der 1801/02 erscheint. Neben der Bekanntschaft mit der Schriftstellerin Sophie Mereau, die er 1803 heiratet, pflegt Brentano Kontakt zu dem Rechtsgelehrten Karl von Savigny, dem er Anfang 1801 nach Marburg folgt.

Im Mai 1801 übersiedelt Clemens Brentano nach Göttingen, um Philosophie zu studieren. Die Freundschaft mit Achim von Arnim beginnt, mit dem er 1802 an den Rhein reist und später die berühmte Sammlung deutscher lyrischer Volksdichtung Des Knaben Wunderhorn herausgibt (1805) sowie die Zeitung für Einsiedler gründet (1808). 1803 wird Brentanos Singspiel Die lustigen Musikanten in Düsseldorf aufgeführt, auch erscheint das für Goethe und Schiller als „Dramatische Preisaufgabe“ geschriebene Intrigenstück Ponce de Leon.

Nach dem Tod des gemeinsamen Kindes ziehen Brentano und Sophie 1804 nach Heidelberg um, wohin auch Arnim (1805) und Görres (1806) kommen und wo im Zuge dessen die sog. Heidelberger Romantik aufblüht. 1807 erscheint die zusammen mit Görres verfasste Satire Wunderbare Geschichte von BOGS dem Uhrmacher. Nach dem Tod von Sophie, die bei der Geburt des dritten Kindes im Oktober 1806 gestorben ist, beginnt Brentano bereits im Juli 1807 eine „Amour fou“ (H. M. Enzensberger) mit der erst sechszehnjährigen Auguste Bußmann. Sie heiraten im August und werden 1812 wieder geschieden.

„Glücklich, dem Brotneid der Professoren und dem unwissenschaftlichen gemeinen Geist der Studenten in Heidelberg zu entrinnen“ (Sigrid von Moisy), kommt Brentano im September 1808 das erste Mal nach Bayern, das er als „angenehm“ empfindet, zumal es katholisch ist und seine besten Freunde und Verwandten dort wohnen, das er aber schon ein Jahr später als „gar einsam an Geist und Regsamkeit“ und „verschraubt“ beschreibt. Während seines Aufenthalts in Landshut setzt Brentano die Ausarbeitung seiner 1803 begonnenen Romanzen vom Rosenkranz (1852 postum erschienen) fort. Den Maler Philipp Otto Runge versucht er zu Randzeichnungen zu bewegen; der Abschluss von Brentanos Arbeit unterbleibt jedoch nach Runges vorzeitigem Tod. Mit Auguste kommt es zu neuen Zerwürfnissen, die im Februar 1809 in zwei vorgeblichen Selbstmordversuchen derselben in Landshut und München enden. Nach dem ersten Selbstmordversuch seiner Frau begibt sich Brentano einige Tage zu seiner Schwester Bettina. Als Auguste ihm folgt, flieht er, von Savigny gewarnt, zu einem Exbenediktiner nach Stallwang nahe Landshut und hält sich dort unter dem Namen Bennone verborgen.

Zwischen Juli und September 1809 reist Brentano nach Berlin über Nürnberg, wo er den Philosophen Georg Wilhelm Friedrich Hegel trifft. In Berlin hat Brentano u.a. Kontakte zu den Dichtern Chamisso, Eichendorff, Kleist und Fouqué. Januar 1811 nimmt er gemeinsam mit Arnim, Kleist, A. Müller, Chamisso und Fouqué an der Christlich-Deutschen Tischgesellschaft teil, der er seine Satire Der Philister vor, in und nach der Geschichte vorliest. Im Zuge seines Aufenthalts auf dem böhmischen Familiengut Bukowan und in Prag entstehen seine beiden Dramen Aloys und Imelde und Die Gründung Prags.

1813 reist Brentano dann nach Wien. Dort versucht er als Theaterdichter Fuß zu fassen – die Aufführung seines patriotischen Festspiels Viktoria und ihre Geschwister mit fliegenden Fahnen und brennender Lunte (Buchausg. 1817) wird von der Zensur indes verboten. Er kehrt nach Berlin zurück und pflegt Bekanntschaften mit Fouqué, Müller, Chamisso sowie E. T. A. Hoffmann.

Brentano gründet mit Freunden die Maikäferei, eine politisch-literarische Abendgesellschaft. Im Juni 1816 erhält er Berichte über die pietistische Erweckungsbewegung in Bayern. „Unter Einwirkung der jungen Luise Hensel, die, mit Leidenschaft und Sehnsucht von ihm umworben, ihn auf den Weg der Entsagung und an die katholische Kirche verwies, der er angehörte, erfolgte die entscheidende Wendung B[rentano].s. Er legte 1817 die Generalbeichte ab. Unzufrieden mit seinem bisherigen Dichten, suchte er nun seine literarischen Aufgaben im religiösen und caritativen Dienst.“ (Paul Kluckhohn)

Durch die Berichte seines Bruders Christian angeregt, der von seinem Aufenthalt bei der stigmatisierten ehemaligen Nonne Anna Katharina Emmerick berichtet, reist Brentano 1818 zu ihr ins westfälische Dülmen und beginnt ihre „Visionen“ aufzuschreiben und herauszugeben. Während die Stigmata gerichtlich-polizeilich untersucht werden, reist er zwischenzeitlich nach Bocholt zur Familie Melchiors von Diepenbrock.

Nach dem Tod Emmericks 1824 weilt Brentano u.a. in Koblenz. Mit dem Fabrikanten Dietz reist er nach Paris und Lothringen, um den Orden der Barmherzigen Schwestern kennenzulernen. Substrat dieser Begegnung wird seine Geschichte über den Orden Die Barmherzigen Schwestern in bezug auf Armen- und Krankenpflege (1831). Nach mehreren Reisen übersiedelt Brentano im Sommer 1829 nach Frankfurt. Im Geistlichen Blumenstrauß aus spanischen und deutschen Dichter-Gärten, einem von Diepenbrock herausgegebenen Almanach, erscheinen im selben Jahr Gedichte von Brentano und Luise Hensel.

Im Oktober 1832 lässt sich Brentano in Regensburg nieder (Aufenthalt bereits 1823, Gast bei Sailer und Diepenbrock), nachdem sich Monate vorher seine Frau Auguste das Leben genommen hat. Dort vollendet er sein Passionsbuch Das bittere Leiden unseres Herrn Jesu Christi. Nach den Betrachtungen der gottseligen Anna Katharina Emmerich, Augustinerin des Klosters Agnetenberg zu Dülmen nebst dem Lebensumriß dieser Begnadigten (1833), den abschließenden Teil einer als Trilogie geplanten Publikation eines „religiösen Weltepos“. Im September 1833 ist er wieder in München, wo er Freundschaft mit dem Kreis katholischer Spätromantiker um Joseph Görres schließt. Es beginnt die enge Beziehung zur Malerin Emilie Linder. Ausdruck seiner Empfindungen wird ein Kranz von religiösen Liebesgedichten; Brentanos Wunsch, die calvinistisch erzogene Freundin dem Katholizismus zuzuführen, geht erst 1843, ein Jahr nach dessen Tod, in Erfüllung.

Das Große Gockelmärchen, entstanden seit 1835, ist das verschlüsselte Hauptwerk der Münchner Zeit: das ältere Märchen Gockel, Hinkel und Gackeleia (1838 erschienen) wird gering bearbeitet, bekommt eine Einführung („Herzliche Zueignung“) und einen neuen Schluss („Die Blätter aus dem Tagebuch der Ahnfrau“). Brentano wählt dabei verschiedene Texteinheiten – Erzählung, Chronik, Lied, Versmonolog und -dialog, Satzungen etc., wodurch wechselnde Assoziationsreihen, ornamentale Figurationen und Gefühlsreflexionen entstehen, abgeleitet aus der von Friedrich Schlegel geforderten Stilform der Arabeske.

1840 arbeitet Brentano am ersten Teil der „Weltepos“-Trilogie, am Leben der heiligen Jungfrau Maria. Nach den Betrachtungen der gottseligen Anna Katharina Emmerich, Augustinerin des Klosters Agnetenberg zu Dülmen (1852, postum); den zweiten Teil (Lehrjahre Jesu, 1838/39; 1858-60, postum) hält er unter dem Eindruck heftiger Auseinandersetzungen um das Leben Jesu kritisch bearbeitet von David Friedrich Strauß vom Druck zurück.

Im Sommer des Jahres 1841 liest Brentano in einer Münchner Gesellschaft ein älteres Gedicht, das er Emilie Linder als Weihnachtsgeschenk 1839 übergeben und ursprünglich für seine Frankfurter Jugendfreundin geschrieben hat. Ebenso verfährt er mit Gedichten an Luise Hensel, die er für Emilie umschreibt: Basis der Restaurierung ist nun das eigene Werk im Prozess der Neuschöpfung. Zu den komplexesten seiner Arbeiten gehört die 102 Strophen lange Versdichtung Alhambra.

1841 pflegt Brentano Umgang mit dem Arzt und Schriftsteller Justinus Kerner und reist mit ihm nach Augsburg. Ab August hält er sich bei seinem Bruder Christian in Aschaffenburg sowie in Frankfurt auf. Er stirbt am 28. Juli 1842 im Haus des Bruders und wird auf dem Altstadtfriedhof beigesetzt.