Der Sohn eines früh verstorbenen Goldschmieds und markgräflichen Inspektors in Ansbach besucht das heimische Gymnasium, bis er 1739 an der Universität in Halle Jurisprudenz studiert. Dort macht er Bekanntschaft mit Johann Ludwig Wilhelm Gleim, mit dem er während dieser Zeit versucht, als Dichter der Anakreontik eine deutsche Rokokodichtung zu begründen, muss aber schon 1743 nach Ansbach zurückkehren, da Uzens Mutter auf Beendigung der Studien drängt und eine Übersiedlung nach Berlin zu Gleim finanziell nicht unterstützt. Fünf Jahre lang bringt er im Haus seiner Mutter lesend, schreibend, dichtend und gelegentlicher Dienste willig, ohne weitere öffentliche Anstellung zu.

Als Justizratssekretär danach fast fünfzehn Jahre unbesoldet, unternimmt Uz 1752 eine Dienstreise nach Römhild, um bei der Schlichtung eines alten Rechtshandels der coburgischen und der meiningischen Herzoge mitzuwirken. In dem Sohn des Amtmanns Grötzner, Johann Peter Grötzner, lernt Uz einen gleichgestimmten Freund und Dichter kennen, der wie er das gleiche Familienwappen trägt. In Römhild gelingt es Uz, seinen Sieg des Liebesgottes aufzuschreiben; alsbald beginnt sein Name in literarischen Kreisen Anerkennung zu finden: Christian Felix Weiße, Ewald von Kleist und Lessing gehören zu seinen Bewunderern.

1763 wird Uz schließlich die Stelle als Assessor an dem in Ansbach ansässigen Kaiserlichen Landgericht des Burggrafentums Nürnberg zuteil. Die mittelfränkische, pietistisch geprägte Heimatstadt kommt ihm gleichsam „wie eine Wüste“ vor, es fehlen ihm die Freunde, „welche Geschmack und eine Kenntnis des feinen Scherzes und des angenehmen Umgangs“ hätten, dennoch findet Uz Aufnahme in die hochehrbare Gesellschaft des Hofkammerrats Hirsch, bei dessen Mittwochtafeln auch gedichtet wird.

Zugleich fühlt Uz, dass seine Zeit ihn langsam, aber sicher überholt. So publiziert er noch eine von ihm selbst maßgeblich mitgetragene Prosaübersetzung des Horaz in drei Teilen und wird Ende der 70er Jahre „auf Landesfürstlichen Befehl“ damit beauftragt, das evangelisch-lutherische Gesangbuch der Kirche seines Landes zu bereinigen (Neues Anspachisches Gesangbuch, 1781); aus Briefen wird jedoch erkennbar, dass er seine dichterische Produktion schon um 1765 eingestellt hat – im Bewusstsein, sich als Schriftsteller „überlebt“ zu haben (Brief an Gleim v. 27.2.1782).

1789 erhält er eine Abordnung als Mitglied zum Scholarchat in Ansbach, 1790 ernennt man ihn zum Burggräflichen Direktor und versieht ihn mit dem Titel Geheimer Justizrat, den Uz aus Bescheidenheit allerdings ablehnt. Mit seiner jüngeren Schwester Esther Sophia lebt er allein im Elternhaus, Freunde und Verehrer aus nah und fern – darunter Knebel, der „Urfreund“ Goethes, Wilhelm Heinse, Friedrich Nicolai und Herder – besuchen ihn.

Nach seinem Tod hinterlässt Uz eine private Büchersammlung von insgesamt 4906 Titeln, allein 210 Bände und Sammelschriften sind dem Bereich der Schönen Wissenschaften zuzuordnen. Uz ist damit unter den Dichtern der Anakreontik eine Ausnahmeerscheinung. Mit seiner Poesie wird er aber ungewollt in die innerliterarischen Verstrickungen seiner Zeit hineingezogen (Zürcher Schule um Bodmer, Wieland, Gottschedschule), was noch zu Lebzeiten Uzens dazu führt, dass er sich zunehmend ernsthaft-weltlichen sowie geistlichen Dichtungen widmet (Theodicee, 1753; Das Erdbeben, 1768), weshalb er auch als Vorläufer der Gedankenlyrik Friedrich Schillers angesehen werden kann.

Eine Anzahl seiner Gedichte ist von Franz Schubert vertont.